Pour comprendre les troubles cérébraux, considérons l’astrocyte

C’était lent. “Nous avons passé beaucoup de temps, probablement les deux premières années, à travailler sur l’immunopanning et à cultiver les astrocytes”, se souvient Caldwell. L’un des défis consistait à s’assurer que le milieu contenait peu de protéines pour commencer, celles-ci auraient interféré avec leurs mesures. Les scientifiques devaient également s’assurer que la culture des astrocytes dans une boîte de Pétri ne modifierait pas leur comportement par rapport à la façon dont ils auraient agi dans le cerveau.

Une fois qu’ils ont établi que les cellules cultivées se comportaient normalement et maintenaient leur capacité à diriger le développement neuronal, les scientifiques ont examiné les protéines qu’elles fabriquaient et les gènes qu’elles exprimaient. Ensuite, ils les ont comparés à des cellules normales. Dans les trois modèles de troubles, ils ont trouvé 88 protéines et environ 11 gènes qui étaient régulés à la hausse, ce qui signifie que leur quantité ou leur expression augmentait.

Caldwell et Allen ont été surpris que les deux soient souvent désynchronisés. Alors que l’on pourrait penser qu’une augmentation de l’expression d’un gène serait corrélée à une augmentation de la protéine qui lui est associée, ce n’était pas exactement le cas. Dans les trois troubles, il n’y avait pas beaucoup de chevauchement entre les gènes les plus surexprimés et les protéines les plus surproduites. “Je pense que cela met vraiment en évidence, en particulier pour différents troubles, qu’il faut vraiment se pencher sur les protéines”, déclare Allen, plutôt que de se concentrer uniquement sur l’expression des gènes.

Baldwin, qui n’a pas participé à l’étude, est d’accord, notant que ce manque de chevauchement est un résultat “frappant”. “Ce que le séquençage ne peut pas capturer, que la protéomique peut, c’est toute la régulation qui se produit lorsque la protéine est produite”, dit-elle. Le séquençage vous indique quels transcrits génétiques sont disponibles, ajoute-t-elle, mais “ne vous dit pas nécessairement lesquels sont transformés en protéines, ni à quelle vitesse ils sont transformés en protéines”.

L’équipe d’Allen s’est concentrée sur quelques protéines particulières qui avaient atteint des pics dans les trois modèles de troubles. L’un s’appelle Igfbp2, qui inhibe la voie génétique du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF), une hormone qui contribue normalement au développement du cerveau. “L’idée était qu’il y avait trop de cet inhibiteur fabriqué par les astrocytes”, explique Allen. Alors le labo a essayé de le supprimer. Ils ont donné à des souris vivantes atteintes du syndrome de Rett un anticorps qui bloquait Igfbp2, et ils ont constaté que leurs neurones se développaient plus normalement.

Une autre protéine qui a été surproduite dans les trois modèles animaux est appelée Bmp6. On pense qu’il régule la maturation des astrocytes. Encore une fois, l’équipe a testé ce qui s’est passé lorsqu’ils ont refusé la protéine. Tout d’abord, ils ont placé des neurones de souris dans une boîte, puis ont ajouté les protéines sécrétées par les astrocytes de souris atteintes du X fragile. Les neurones n’étaient pas capables de développer de nombreuses vrilles de neurites. Mais lorsque les scientifiques ont réessayé, cette fois avec l’exsudat des astrocytes du X fragile traités avec un inhibiteur de Bmp6, ces vrilles se sont développées. L’arrêt de la production de la protéine Bmp6 semblait conduire à un développement plus normal des neurones.

Et il s’avère que les deux protéines peuvent être interconnectées – l’activation de Bmp6 peut également entraîner l’activation d’Igfbp2, dit Allen, “et cela conduit à certains de ces déficits”.

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